阿普司特（Apremilast，商品名OTEZLA）是由美国Celgene生物技术公司开发的治疗银屑病及银屑病关节炎药物，作为磷酸二酯酶4 (PDE4)的小分子抑制剂，本品特定作用于单磷酸环腺苷酸(cAMP)，PDE4抑制可导致细胞内cAMP水平升高，能够减轻关节肿胀并改善关节部位的生理机能。目前该药获得美国食品药品管理局（FDA）批准其作为治疗银屑病关节炎、中重度斑块状银屑病患者和白塞病口腔溃疡的治疗。2020 全球该药销售额近20亿美元。

【知识产权情况】

       经检索，最早的化合物专利CN1420889（塞尔基因公司申请），优先权1999年11月，2007年授权，2012年因未交年费弃权。本品不存在化合物专利和制剂专利，但塞尔基因公司后来又申请了晶型专利，晶型涉及A,B,C,D,E,F,G。该晶型专利在美国及日本已经授权，其保护期至2028-2032年不等。

我公司经多方研究开发了一种热力学更稳定的新晶型II并申请了国内外专利，晶型专利已经在美国、欧洲、日本、俄罗斯、澳大利亚等国家获的授权。使用我公司开发的晶型II可以确保仿制药在美国和日本等法规市场提前5-8年上市。晶型II作为为一种全新的晶型，其X衍射图谱与现有文献报道的各种晶型完全不同，DSC图谱显示单峰，热失重显示不含结晶水或结晶溶剂。目前我们找到了将晶型A,B,C,D,E,F,G悬浮于某种溶剂中加热下不经溶解即直接转化为晶型II的方法，这一实验直接证明在热力学稳定性上，晶型II比晶型B更为稳定。体外溶解性实验显示晶型II与晶型B基本一致;晶型II的静电化效应比晶型B明显更弱，有利于制剂的加工处理。在体外比较了晶型II的自制片与Celgene原研片在5种介质的溶出情况，两者相似因子达到60%以上，在水中可达90%。

在大鼠体内比较了两种晶型体内吸收，结果表明自研晶型II与原研晶型B均显示较大的雌雄差异，与原研FDA申报资料报道相符，两种晶型的Tmax,Cmax以及T1/2均差不多，雄性大鼠两种晶型暴露量差不多，在雌性大鼠上自研晶型II的暴露量约是晶型B的1.5倍。 比格犬体内双交叉实验结果显示两种晶型基本无差异。

【工作进展】

       考虑到阿普司特作为一种长期甚至终生用药的产品，为方便患者的使用，开发一种缓释制剂非常有必要。目前我公司初步完成了缓释剂处方小试和中试工艺研究，希望寻求相关厂家合作共同开发。